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保健食品及其原料毒理學評價程序（征求意見稿）

文章來源：華道顧問 編輯：華道顧問

本程序適用于保健食品及其原料的毒理學安全性評價。
1 術(shù)語
1.1 保健食品
是指聲稱保健功能，不得對人體產(chǎn)生急性、亞急性或者慢性危害的特殊食品。包括屬于補充維生素、礦物質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的營養(yǎng)素補充劑，以及聲稱保健功能的產(chǎn)品。
1.2 保健食品原料
形成保健食品功效成分和配方的初始物料。

2受試物
2.1 受試物可以是保健食品或保健食品原料。
2.2 資料性要求
2.2.1應(yīng)提供受試物的名稱、性狀、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、保質(zhì)期、保存條件、申請單位名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、配方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、保健功能以及推薦攝入量等信息。
2.2.2 受試物為保健食品原料時應(yīng)提供動物和植物類原料的產(chǎn)地和食用部位、微生物類原料的分類學地位和生物學特征、食用條件和方式、食用歷史、食用人群等基本信息，以及其他有助于安全性評估的資料。
2.2.3原料為從動物、植物、微生物中分離的成分時，還需提供該成分的理化特性和化學結(jié)構(gòu)等資料。
2.2.4 提供受試物的主要成分、功效成分/標志性成分及可能的有害成分的分析報告。
2.3 受試物的特殊要求
2.3.1保健食品應(yīng)提供包裝完整的定型產(chǎn)品。毒理學試驗所用樣品批號應(yīng)與功能學試驗所用樣品批號一致，并且為衛(wèi)生學試驗所用三批樣品之一（益生菌、奶制品等產(chǎn)品保質(zhì)期短于整個試驗周期的產(chǎn)品除外）。根據(jù)技術(shù)審評意見要求補做試驗的，若原批號樣品已過保質(zhì)期，可使用新批號的樣品實驗，但應(yīng)提供新批號樣品按產(chǎn)品技術(shù)要求檢驗的全項目檢驗報告。
2.3.2 由于推薦量較大等原因不適合直接以定型產(chǎn)品進行試驗時，可以對送檢樣品適當處理，如濃縮、部分去除輔料或已知安全的食品成分等。應(yīng)提供受試樣品處理過程的說明和相應(yīng)的證明文件，處理過程應(yīng)與原保健食品的主要生產(chǎn)工藝步驟保持一致。

3. 毒理學試驗的主要項目
依據(jù)GB15193開展下列試驗。
3.1急性經(jīng)口毒性試驗
3.2遺傳毒性試驗：細菌回復(fù)突變試驗，體內(nèi)哺乳動物紅細胞微核試驗，哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗，小鼠精原細胞或精母細胞染色體畸變試驗，體外哺乳類細胞HGPRT基因突變試驗，體外哺乳類細胞TK基因突變試驗，體外哺乳類細胞染色體畸變試驗、嚙齒類動物顯性致死試驗，體外哺乳類細胞DNA損傷修復(fù)（非程序性DNA合成）試驗，果蠅伴性隱性致死試驗。
遺傳毒性試驗組合：一般應(yīng)遵循原核細胞與真核細胞、體內(nèi)與體外試驗相結(jié)合的原則，并包括不同的終點（誘導(dǎo)基因突變、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量變化），推薦下列遺傳毒性試驗組合：
組合一：細菌回復(fù)突變試驗；哺乳動物紅細胞微核試驗或哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗；小鼠精原細胞或精母細胞染色體畸變試驗或嚙齒類動物顯性致死試驗。
組合二：細菌回復(fù)突變試驗；哺乳動物紅細胞微核試驗或哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗；體外哺乳類細胞染色體畸變試驗或體外哺乳類細胞TK基因突變試驗。
根據(jù)受試物的特點也可用其他體外或體內(nèi)測試替代推薦組合中的一個或多個體外測試。
3.3 28天經(jīng)口毒性試驗
3.4 致畸試驗
3.5 90天經(jīng)口毒性試驗
3.6生殖毒性試驗
3.7毒物動力學試驗
3.8慢性毒性試驗
3.9致癌試驗
3.10 慢性毒性和致癌合并試驗

4. 毒性試驗的選擇
4.1 保健食品原料
需要開展安全性評價的保健食品原料應(yīng)參照新食品原料安全性審查的有關(guān)規(guī)定進行。

4.2 保健食品
4.2.1保健食品一般應(yīng)進行急性經(jīng)口毒性試驗、三項遺傳毒性試驗和28天經(jīng)口毒性試驗。根據(jù)實驗結(jié)果和目標人群決定是否增加90天經(jīng)口毒性試驗、致畸試驗和生殖毒性試驗、慢性毒性和致癌試驗及毒物動力學試驗。
4.2.2采用導(dǎo)致物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生重大改變等非傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的保健食品，應(yīng)進行急性經(jīng)口毒性試驗、三項遺傳毒性試驗、90天經(jīng)口毒性試驗和致畸試驗，必要時開展其他毒性試驗。
4.2.3 以普通食品、保健食品原料目錄內(nèi)的物質(zhì)為原料，僅采用物理粉碎或水提等傳統(tǒng)食品生產(chǎn)工藝生產(chǎn)、食用方法與傳統(tǒng)食用方法相同，且原料推薦食用量為常規(guī)用量或符合國家相關(guān)食品用量規(guī)定的保健食品，一般可不開展毒性試驗。

5. 特定產(chǎn)品的毒理學設(shè)計要求
5.1 如產(chǎn)品配方中含有人體必需營養(yǎng)素或已知存在安全問題等物質(zhì)，如某一過量攝入易產(chǎn)生安全性問題的人體必需營養(yǎng)素等物質(zhì)（如維生素A、硒等）或已知存在安全問題物質(zhì)（如咖啡因等），在按其推薦量設(shè)計試驗劑量時，如該物質(zhì)的劑量達到已知的毒性作用劑量，在原有劑量設(shè)計的基礎(chǔ)上，應(yīng)考慮增設(shè)去除該物質(zhì)或降低該物質(zhì)劑量（如降至未觀察到有害作用劑量）的受試物劑量組，以便對受試物中其他成分的毒性作用及該物質(zhì)與其他成分的聯(lián)合毒性作用做出評價。
5.2推薦量較大的含乙醇的受試物，在按其推薦量設(shè)計試驗劑量時，如超過動物最大灌胃容量，可以進行濃縮。乙醇濃度低于15％（V/V)的受試物，濃縮后應(yīng)將乙醇恢復(fù)至受試物定型產(chǎn)品原來的濃度。乙醇濃度高于15％的受試物，濃縮后應(yīng)將乙醇濃度調(diào)整至15％，并將各劑量組的乙醇濃度調(diào)整一致。不需要濃縮的受試物，其乙醇濃度高于15％時，應(yīng)將各劑量組的乙醇濃度調(diào)整至15％。在調(diào)整受試物的乙醇濃度時，原則上應(yīng)使用生產(chǎn)該受試物的酒基，無法達到定型產(chǎn)品的濃度時，可用食用酒精。
5.3針對適宜人群為孕婦、乳母或兒童的產(chǎn)品，應(yīng)特別關(guān)注是否存在生殖毒性和發(fā)育毒性，必要時還需檢測某些神經(jīng)毒性和免疫毒性指標。
5.4對益生菌、真菌等有特殊規(guī)定的保健食品，應(yīng)按規(guī)定增加相應(yīng)的試驗，如毒力試驗。

6.動物實驗設(shè)計共性問題
6.1 受試物的前處理
6.1.1 袋泡茶類受試物的提取方法應(yīng)與產(chǎn)品推薦飲用的方法相同，可用該受試物的水提取物進行試驗。如果產(chǎn)品無特殊推薦飲用方法，水提取物可采用以下提取條件進行：常壓、溫度80 ℃～90 ℃，浸泡時間30 min，水量為受試物質(zhì)量的10倍或以上，提取2次，將提取液合并濃縮至所需濃度，并標明該濃縮液與原料的比例關(guān)系。如產(chǎn)品有特殊推薦服用方法（如推薦食用浸泡后的產(chǎn)品），在試驗時予以考慮。
6.1.2 液體受試物需要進行濃縮處理時，應(yīng)采用不破壞其中有效成分的方法�？墒褂脺囟�60 ℃～70 ℃ 減壓或常壓蒸發(fā)濃縮、冷凍干燥等方法。液體受試物經(jīng)濃縮后達到人體推薦量的試驗要求，但不能通過灌胃給予的，容許以摻入飼料的方式給予實驗動物。
6.1.3不易粉碎的固體受試物（如含膠基、蜜餞類）可用凍干粉碎的方式處理，并在試驗報告中詳細說明。
6.1.4含益生菌或其他微生物的受試物在進行細菌回復(fù)突變試驗或體外細胞試驗時，應(yīng)將微生物滅活，并說明具體方法。
6.1.5對人體推薦量較大的受試物，在按其推薦量設(shè)計試驗劑量時，如超過動物的最大灌胃容量或超過摻入飼料中的限量（10％（w/w）），可允許去除無安全問題的部分輔料進行試驗，并在試驗報告中詳細說明。
6.1.6吸水膨脹率較高的受試物應(yīng)考慮吸水膨脹對受試物給予劑量和實驗動物的影響，以此來選擇合適的受試物給予方式（灌胃或摻入飼料）。如采用灌胃方式給予，應(yīng)選擇水為溶媒。
6.2受試物的給予方式
6.2.1 受試物應(yīng)經(jīng)口給予。根據(jù)受試物的性質(zhì)及人體推薦攝入量，選擇摻入飼料或飲水、灌胃的方式給予受試物。應(yīng)詳細說明受試物配制方法、給予方法和時間。
6.2.2 灌胃給予受試物時，應(yīng)根據(jù)試驗的特點和受試物的理化性質(zhì)選擇適合的溶媒（溶劑、助懸劑或乳化劑），將受試物溶解或懸浮于溶媒中，一般可選用蒸餾水、植物油、淀粉、明膠、羧甲基纖維素、蔗糖脂肪酸酯等，如使用其他溶媒應(yīng)說明理由。所選用的溶媒本身應(yīng)不產(chǎn)生毒性作用；與受試物各成分之間不發(fā)生化學反應(yīng)，且保持其穩(wěn)定性；無特殊刺激性或氣味。
6.2.3 摻入飼料或飲水方式給予受試物時，應(yīng)保證受試物的穩(wěn)定性和均一性及飼料的適口性，以不影響動物攝食、營養(yǎng)均衡和飲水量為原則。當受試物在飼料中的最大加入量超過5%（w/w）時，需考慮動物的營養(yǎng)需要，結(jié)合受試物的蛋白質(zhì)含量將各組飼料蛋白質(zhì)水平調(diào)整一致，并說明具體調(diào)整方法。原則上添加的受試物最高不超過飼料的10%（w/w），否則應(yīng)說明理由。
6.3實驗動物的選擇
實驗動物應(yīng)符合相應(yīng)國家標準的要求，同時結(jié)合保健功能（如減肥、輔助降血脂等）的特點來選擇實驗動物的品系、性別和年齡等。

7. 試驗結(jié)果的判定與應(yīng)用
7.1 急性毒性試驗
如LD50小于人的推薦（可能）攝入量的100倍，則一般應(yīng)放棄該受試物用于保健食品，不再繼續(xù)進行其他毒理學試驗。
7.2 遺傳毒性試驗
7.2.1如三項試驗均為陰性，則可繼續(xù)進行下一步的毒性試驗。
7.2.2如遺傳毒性試驗組合中兩項或以上試驗陽性，則表示該受試物很可能具有遺傳毒性和致癌作用，一般應(yīng)放棄該受試物應(yīng)用于保健食品。
7.2.3 如遺傳毒性試驗組合中一項試驗為陽性，根據(jù)其遺傳毒性終點、結(jié)合受試物的結(jié)構(gòu)分析、化學反應(yīng)性、生物利用度、代謝動力學、靶器官等資料綜合分析，再選兩項備選試驗（至少一項為體內(nèi)試驗）。如再選的試驗均為陰性，則可繼續(xù)進行下一步的毒性試驗；如其中有一項試驗陽性，則應(yīng)放棄該受試物應(yīng)用于保健食品。
7.3 28天經(jīng)口毒性試驗
對只需要進行急性毒性、遺傳毒性和28天經(jīng)口毒性試驗的受試物，若試驗未發(fā)現(xiàn)有明顯毒性作用，綜合其他各項試驗結(jié)果可做出初步評價；若試驗中發(fā)現(xiàn)有明顯毒性作用，尤其是有劑量—反應(yīng)關(guān)系時，則一般應(yīng)放棄該受試物用于保健食品。
7.4 90天經(jīng)口毒性試驗
根據(jù)試驗所得的未觀察到有害作用劑量進行評價，原則是：
a)未觀察到有害作用劑量小于或等于人的推薦（可能）攝入量的100倍表示毒性較強，一般應(yīng)放棄該受試物用于保健食品。
b)未觀察到有害作用劑量大于100倍而小于300倍者，應(yīng)進行慢性毒性試驗。
c)未觀察到有害作用劑量大于或等于300倍者則不必進行慢性毒性試驗，可進行安全性評價。
7.5致畸試驗
根據(jù)試驗結(jié)果評價受試物是不是實驗動物的致畸物。若致畸試驗結(jié)果陽性則不再繼續(xù)進行生殖毒性試驗和生殖發(fā)育毒性試驗。在致畸試驗中觀察到的其他發(fā)育毒性，應(yīng)結(jié)合28天和（或）90天經(jīng)口毒性試驗結(jié)果進行評價。
7.6生殖毒性試驗和生殖發(fā)育毒性試驗
根據(jù)試驗所得的未觀察到有害作用劑量進行評價，原則是：
a)未觀察到有害作用劑量小于或等于人的推薦（可能）攝入量的100倍表示毒性較強，應(yīng)放棄該受試物用于保健食品。
b)未觀察到有害作用劑量大于100倍而小于300倍者，應(yīng)進行慢性毒性試驗。
c) 未觀察到有害作用劑量大于或等于300倍者則不必進行慢性毒性試驗，可進行安全性評價。
7.7 慢性毒性和致癌試驗
7.7.1根據(jù)慢性毒性試驗所得的未觀察到有害作用劑量進行評價的原則是：
a)未觀察到有害作用劑量小于或等于人的推薦（可能）攝入量的50倍者，表示毒性較強，應(yīng)放棄該受試物用于保健食品。
b)未觀察到有害作用劑量大于50倍而小于100倍者，經(jīng)安全性評價后，決定該受試物可否用于食品。
c)未觀察到有害作用劑量大于或等于100倍者，則可考慮允許使用于保健食品。
7.7.2根據(jù)致癌試驗所得的腫瘤發(fā)生率、潛伏期和多發(fā)性等進行致癌試驗結(jié)果判定的原則是（凡符合下列情況之一，可認為致癌試驗結(jié)果陽性。若存在劑量反應(yīng)關(guān)系，則判斷陽性更可靠）：
a)腫瘤只發(fā)生在試驗組動物，對照組中無腫瘤發(fā)生。
b)試驗組與對照組動物均發(fā)生腫瘤，但試驗組發(fā)生率高。
c)試驗組動物中多發(fā)性腫瘤明顯，對照組中無多發(fā)性腫瘤，或只是少數(shù)動物有多發(fā)性腫瘤。
d)試驗組與對照組動物腫瘤發(fā)生率雖無明顯差異，但試驗組中發(fā)生時間較早。
致癌試驗結(jié)果陽性應(yīng)放棄將該受試物用于保健食品。

8.安全性綜合評價時需要考慮的因素
8.1 試驗指標的統(tǒng)計學意義、生物學意義和毒理學意義
對實驗中某些指標的異常改變，應(yīng)根據(jù)試驗組與對照組指標是否有統(tǒng)計學差異、其有無劑量反應(yīng)關(guān)系、同類指標橫向比較、兩種性別的一致性及與本實驗室的歷史性對照值范圍等，綜合考慮指標差異有無生物學意義，并進一步判斷是否具毒理學意義。此外，如在受試物組發(fā)現(xiàn)某種在對照組沒有發(fā)生的腫瘤，即使與對照組比較無統(tǒng)計學意義，仍要給予關(guān)注。
8.2 人體推薦（可能）攝入量較大的受試物
一方面，若受試物摻入飼料的最大加入量（原則上最高不超過飼料的10%）或液體受試物經(jīng)濃縮后仍達不到未觀察到有害作用劑量為人體推薦（可能）攝入量的規(guī)定倍數(shù)時，綜合其他的毒性試驗結(jié)果和實際食用或飲用量進行安全性評價。另一方面，應(yīng)考慮給予受試物量過大時，可能通過影響營養(yǎng)素攝入量及其生物利用率、從而導(dǎo)致某些與受試物無關(guān)的毒理學表現(xiàn)。
8.3時間-毒性效應(yīng)關(guān)系
對由受試物引起實驗動物的毒性效應(yīng)進行分析評價時，要考慮在同一劑量水平下毒性效應(yīng)隨時間的變化情況。
8.4 人群資料
由于存在著動物與人之間的物種差異，在評價食品的安全性時，應(yīng)盡可能收集人群接觸受試物后的反應(yīng)資料。人體的毒物動力學或代謝資料對于將動物試驗結(jié)果推論到人具有很重要的意義。
8.5 動物毒性試驗和體外試驗資料
本程序所列的各項動物毒性試驗和體外試驗系統(tǒng)是目前管理（法規(guī)）毒理學評價水平下所得到的最重要的資料，也是進行安全性評價的主要依據(jù)。結(jié)合其他來源于計算機分析、體外試驗或體內(nèi)試驗的相關(guān)資料，有助于更加全面地解釋實驗結(jié)果、做出科學的評價。
8.6 不確定系數(shù)
即安全系數(shù)。將動物毒性試驗結(jié)果外推到人時，鑒于動物與人的物種和個體之間的生物學差異，不確定系數(shù)通常為100，但可根據(jù)受試物的原料來源、理化性質(zhì)、毒性大小、代謝特點、蓄積性、接觸的人群范圍、食品中的使用量和人的可能攝入量、使用范圍及功能等因素來綜合確定其安全系數(shù)的大小。
8.7毒物動力學試驗的資料
毒物動力學試驗是對化學物質(zhì)進行毒理學評價的一個重要方面，因為不同化學物質(zhì)、劑量大小，在毒物動力學或代謝方面的差別往往對毒性作用影響很大。在毒性試驗中，原則上應(yīng)盡量使用與人具有相同毒物動力學或代謝模式的動物種系來進行試驗。研究受試物在實驗動物和人體內(nèi)吸收、分布、排泄和生物轉(zhuǎn)化方面的差別，對于將動物試驗結(jié)果外推到人和降低不確定性具有重要意義。

9. 再評價
安全性評價的依據(jù)不僅僅是安全性毒理學試驗的結(jié)果，而且與當時的科學水平、技術(shù)條件以及社會經(jīng)濟、文化因素有關(guān)。因此，隨著時間的推移，社會經(jīng)濟的發(fā)展、科學技術(shù)的進步，當對原料或產(chǎn)品的安全性研究有新的科學認識時，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品上市后營銷過程中發(fā)現(xiàn)的任何安全問題以及管理機構(gòu)采取的與安全有關(guān)的任何管理措施，對產(chǎn)品的安全性進行重新評價。

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